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一张价值90亿美元的突然罚单不仅将日本最大制药公司武田制药有限公司的糖尿病治疗药物阿克顿(化学学名:吡格列酮)拖入了安全问题的巨大漩涡，还将它所代表的吡格列酮药物及其背后的数十家制药公司推到了随时可能被叫停的两难境地。
唯一被惩罚的幼苗
这一次，吡格列酮真的站在悬崖边上了。
8日晚，美国联邦法院陪审团因被控隐瞒与其生态交错带相关的致癌风险，对合作发起人武田制药处以60亿美元罚款，对第二被告美国礼来制药处以30亿美元罚款。
单种药物的罚款总额高达90亿美元，这已成为全球制药业历史上最大的罚款。
吡格列酮是一种噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，是一种胰岛素增敏剂，也是目前临床上该类药物的唯一品种。
据公开信息，作为吡格列酮的原始制造商，武田制药的Akto于1999年和2000年在美国和欧洲上市，并于2004年获得中国国家食品药品监督管理局(sfda)批准进入中国市场。
作为武田制药在糖尿病治疗领域使用的口服药物，爱克托已经在许多国家采用了与其他跨国制药公司联合推广的模式，从而可以迅速占领市场。在与美国礼来公司合作之前，武田制药已经与世界上最大的制药公司美国辉瑞公司在该产品上合作了几年。
在这种速效模式的帮助下，2005年至2007年，生态交错带的全球销售额持续飙升，分别达到22.97亿美元、33.29亿美元和43.33亿美元。
中国市场也复制了类似的方法。2009年12月，武田制药和辉瑞达成协议，共同推广爱克托，两家公司合作开发中国市场。根据南方研究所的数据，爱克托的国内市场份额增长迅速，从2010年的11.36%增长到2011年的20.08%；2012年，这一比例继续上升至26.57%。
然而，在欢迎业绩增长的同时，爱克托从上市之初就不得不面对围绕它的安全挑战。
早在2007年，由于非法隐瞒造成的心脏病风险，爱克托被迫在其包装上标记一个黑匣子警告，以加强对消费者的警告；2011年，一家美国诉讼公司起诉武田制药和礼来公司，指控它们未能警告消费者吡格列酮会增加膀胱癌的风险。
吡格列酮在当年获准上市时可能会导致膀胱癌。然而，美国食品和药物管理局(fda)认为这一证据是不充分的，与它带来的好处相比，风险是可控的。昨天，卫生部全国处方自动筛查系统专家孙告诉《中国商报》记者。
2011年6月15日，美国食品和药物管理局发表声明，告知公众服用吡格列酮超过一年可能会增加膀胱癌的风险。这一警告信息需要添加到含有吡格列酮的药物标签上，并且将相应修订上述药物患者的药物指南。
2011年，根据fda公告和临床监测，国家食品药品监督管理局正式发布了关于吡格列酮引起膀胱癌风险的通知，吡格列酮的安全性监测和评价也开始进行。孙告诉本报记者。
Fda甚至明确建议医务人员不要给膀胱癌患者开吡格列酮或谨慎开吡格列酮。
武田制药和礼来公司在中国没有与爱克托合作，所以应该说8日晚的处罚对中国市场没有影响。昨天，礼来中国公共关系部在接受《中国商报》采访时表示。
事件发生后，武田制药在其官方网站上对此事件做出回应，称其尊重判决，但有所保留，并计划尽最大努力通过各种可能的法律渠道改变判决，包括审判后的动议和上诉。
武田制药还强调，没有足够的证据表明生态交错带和膀胱癌有直接的相关性。
退市风险
然而，90亿美元的巨额罚款并不能平息这件事。
吡格列酮是目前临床上唯一使用的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。如果fda限制其使用或在下一步停止使用，这将意味着这类药物将被彻底清除。孙告诉中国商业新闻。
这种可能性并非没有。此前，由于有证据表明服用吡格列酮与膀胱癌风险增加有关，法国、印度、德国、澳大利亚、日本等国已禁止销售以爱克托为代表的吡格列酮药物。
根据国家食品药品监督管理局的数据，在2011年，当吡格列酮的安全问题爆发时，在国家药物不良反应监测中心的数据库中，截至2011年8月底，报告了573例吡格列酮，总共有720例不良反应，但没有报告膀胱癌病例。
在噻唑烷二酮胰岛素增敏剂中，葛兰素史克的明星药文迪雅是最著名的例子。
2010年，fda建议文迪雅停止销售。两名fda官员格雷厄姆和吉尔·佩林向fda提交了一份报告，建议文迪雅必须退出市场。该报告指出，文迪雅，一种用于治疗糖尿病的药物，可导致心肌梗塞和心力衰竭。
早在2007年，fda就用黑匣子警告文迪雅，并严格限制其适应症。黑盒是美国食品和药物管理局在处方药标签上最严重的警告。使用黑盒也意味着禁止直接向消费者做广告。2009年，文迪雅全球销售额为12亿美元，而2006年全球销售额为30亿美元，这使得文迪雅成为葛兰素史克销售额下降幅度最大的药物之一。
文迪雅在世界范围内广泛使用，并在中国临床上得到好评。然而，在限制使用后，它已成为治疗糖尿病的二线和三线药物。尽管它仍然可以使用，但医生很少出于风险原因使用它。孙告诉记者。
文迪雅事件后，作为此类药物中仅存的一种，Acto在相当长的一段时间内享有市场垄断地位，而正是由于空缺乏市场，数十家国内企业开始仿制吡格列酮。
根据公开数据，在全球药物市场上，糖尿病药物的销售额排名前4位，预计未来将增长10% ~ 15%。然而，中国的糖尿病患者约占世界患者总数的六分之一。据保守估计，中国糖尿病药物的临床终端规模超过了150亿元的市场规模。有鉴于此，跨国制药公司专注于糖尿病药物市场的药物开发。在中国最畅销的50种糖尿病药物中，有40种是由外资企业生产的。
根据国家食品药品监督管理局数据库的信息，目前在中国有37个吡格列酮制剂的生产批准，包括上海凯宝(300039.sz)、康智制药(300086.sz)、康恩贝(600572.sh)和许多其他上市公司。
如果吡格列酮真的退市，糖尿病药物市场将重新洗牌。中国投资咨询有限公司医药行业研究员郭凡礼表示，如果中国有30家相关医药公司面临退市，它们将受到直接影响。
但是，一些市场分析人士指出，这种药物在糖尿病的主流治疗中并没有占据很大的份额，所以尽管发生了一系列的安全事故，它也不会对相关企业产生很大的影响。
我们以前转让过吡格列酮产品，这些产品的份额相对较小。昨日，吡格列酮仿制药生产商江苏恒瑞的秘书长戴宏斌告诉《中国商报》。
此前在吡格列酮中占有很大份额的华东制药，2011年仅占公司总销售额的3.26%。
美国实施处罚后，国家食品药品监督管理局是否会根据这种情况调整吡格列酮在中国的安全水平，增加对销售的限制或禁止？截至发稿时，国家食品药品监督管理局尚未对此问题做出回应。
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